藥物顆粒：苄星青黴素顆粒大，難溶於水，溶於水後呈白色乳液狀，肌內注射時易造成針頭堵塞。爲防止針頭堵塞，臨牀常用粗針頭、大劑量溶媒及注射時快速推注的方法進行注射，因此患者疼痛感強烈、注射部位疼痛持續時間長、硬結髮生率高。現在通過調整注射操作、更換含有利多卡因的溶劑、改良肌內注射方法，改善了患者的舒適度。
溫度：氣溫低時，青黴素水溶性變差；寒冷刺激則會引起局部肌肉收縮，增加肌內注射阻力及局部藥物濃度，影響推注速度，從而增加針頭阻塞機率及疼痛程度。肌內注射前，通過恆溫箱臨時加熱藥液再注射，有助於緩解疼痛。
