1、第16關是在毒氣實驗室裏。首先左邊有一個紅色評價封印，打開後得到藍石一塊。
2、由於毒氣蔓延，本關角色的血會慢慢減少。進門後是水泥魚之戰，勝利後繼續前進。
3、浮游劍之戰，勝利後進入Boss的房間發生強制戰鬥。
4、消滅敵人後，繼續前進。在瀑布處的2樓進門後發生強制戰鬥，勝利後，往下圖所示方向前進。
5、出門沒有毒氣後，利用彈跳裝置繼續上行。回到大廳後，冰已經消失，從城堡正門出去後，一路向下走。發現火焰犬，消滅後，繼續前行。
6、再次遇到火焰犬，消滅後一路回到礦坑。跑出礦坑後，遇到Boss火牛，消滅後鬼泣4第16關即完成。
